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靶向抑制DEF-p65相互作用是治疗胰腺癌的潜在新策
发布日期：
2024-05-22 16:41
胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤疾病，近年来发病率持续上升，其疾病进展迅速，致死率高，临床治愈率低，给人类健康带来了重大挑战[1]。手术切除是唯一可能根治胰腺癌的治疗手段，但仅适用于不到15%的患者[2]。作为一种新兴治疗策略，靶向治疗通过干预肿瘤的特定分子靶点，展现出更精准、更有效的潜力，并具有更低的毒性，在肿瘤治疗领域拥有广阔的应用前景[3]。目前，针对胰腺癌特定突变设计的靶向药物仅适用于少数患者，因此寻找广谱且有效的治疗靶点尤为重要。
2024年5月17日，浙江大学定量生物中心周如鸿教授联合浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科白雪莉教授、梁廷波教授在Advanced Science发表了题为“Inhibition of DEF-p65 Interactions as a Potential Avenue to Suppress Tumor Growth in Pancreatic Cancer”的研究成果。该研究系统性地探究了消化器官扩张因子（DEF）在胰腺癌进展中的重要作用，发现了DEF与NF-κB通路中关键转录因子p65相互结合，抑制其泛素化降解从而稳定p65蛋白并促进肿瘤生长。在此基础上，该研究利用计算生物学等方法设计了一种靶向阻断DEF与p65结合的多肽，并通过体内外实验证实该多肽可有效抑制胰腺癌细胞的增殖活性。
在幼年个体中，DEF是维持肝脏、胰腺、小肠等消化器官正常发育的关键基因[4]。DEF导致p53蛋白在核仁内与钙蛋白酶3（Caplain3）结合形成复合物，促使p53蛋白降解，从而保护细胞免受凋亡[5]。p53是胰腺癌的高频突变基因之一，突变导致p53功能缺失是胰腺癌发生和发展的重要素。在成年个体中，高表达的DEF是否通过类似机制促进p53降解及功能缺失，从而诱导胰腺癌的发生和发展仍然未知。因此，深入研究DEF在胰腺癌中的作用机制对揭示胰腺癌的发病机理、开发新的治疗靶点具有重要意义。
通过对公共数据库和浙江大学医学院附属第一医院胰腺癌患者临床样本的分析和实验验证，作者团队发现DEF蛋白在胰腺癌患者肿瘤组织中高表达，并与较差的生存预后相关。尽管DEF通常被认为是核仁蛋白，但在胰腺癌中却观察到其独特的细胞质定位，提示其可能存在不同的分子调控机制。进一步研究发现，在胰腺癌中，DEF并非直接影响p53蛋白水平，而是通过调节NF-kB信号通路来发挥作用。DEF与NF-kB信号通路的关键转录调控因子p65蛋白形成复合物，抑制其泛素化降解，从而促进肿瘤进展。
基于上述实验，本工作运用计算生物学等技术模拟了DEF与p65复合物的结合模式，预测并验证了二者结合的关键位点。作者团队以DEF的氨基酸序列为模板开发了一种靶向p65蛋白的多肽(peptide-031)。体内外实验证实，当peptide-031作用于胰腺癌细胞时，可特异性地阻断DEF与p65的结合，促使p65蛋白降解，从而抑制胰腺肿瘤增殖。该研究成果为开发靶向DEF-p65复合物的多肽治疗策略提供了理论支持。
该工作通过“计算+”模式，为肿瘤靶向药物开发的“医工信”联合模式探索了实践经验，体现了浙江大学多学科联合发展的学科优势。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家自主创新示范区上海张江重大项目、国家生物制药技术创新中心、浙江大学上海高等研究院繁星基金等资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401845
