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纳米材料在生物医学中的广泛使用(例如,在基因传递,细胞成像和肿瘤治疗中)伴随着对了解纳米材料与组织,细胞和生物分子的相互作用以及它们如何影响细胞完整性的兴趣。膜和蛋白质,这对于设计更安全的生物医学应用至关重要。最近,石墨烯(二维纳米材料)被证明对大肠杆菌具有抗菌活性,但其潜在的分子机制仍然未知。
在该项目中,我们从实验和理论上证明了石墨烯纳米片可以插入/切割大肠杆菌的细胞膜,并从膜上大力提取大量磷脂。我们的实验表明,此过程会导致大肠杆菌膜降解并降低细菌活力。分子动力学模拟揭示了有关石墨烯和氧化石墨烯如何与大肠杆菌的内膜和外膜相互作用的原子细节。据我们所知,以前从未报道过石墨烯对磷脂的破坏性提取,该发现可能为更好地设计基于石墨烯的抗生素或其他生物医学应用提供参考。
胰腺癌是北美最致命的实体瘤,也是癌症相关死亡的第四大最常见原因。长期以来,抑制基质金属蛋白酶(MMP)被视为一种潜在的抗癌治疗方法,因为MMP在血管生成和细胞外基质(ECM)降解中都发挥着重要作用。这两个过程与肿瘤的存活和侵袭有关。然而,关于选择性抑制MMPs的能力和抑制作用发生机理的问题仍未得到解答。
在该项目中,我们使用体内,体外和计算机模拟方法研究了Gd @ C82(OH)22的抑制能力和潜在的分子机制。我们的裸鼠模型清楚地表明,Gd @ C82(OH)22有效阻断人胰腺癌异种移植物中的肿瘤生长。我们的体外试验表明,Gd @ C82(OH)22不仅抑制MMP的表达,而且降低其活性。同时,我们的分子动力学模拟揭示了Gd @ C82(OH)22-MMP-9相互作用背后的详细抑制动力学和分子机理。我们的发现为针对致命疾病(例如胰腺癌)的纳米药物从头设计提供了参考,并且还暗示了Gd @ C82(OH)22纳米粒子的药代动力学作用可能与传统的基于靶标的分子药物明显不同。
阿尔茨海默氏病(AD)的迅速增加以及全球人口的老龄化,对当今的医疗保健系统构成了重大挑战。当前用于AD的疗法,例如基于小分子的抑制剂,在疾病的各个阶段提供中等程度的症状减轻或延迟,但不能阻止疾病的进展。因此,迫切需要包括基于纳米材料的纳米药物或纳米疗法在内的新颖方法。受我们最近对石墨烯抗菌活性的研究的启发,其中石墨烯纳米片可以渗透到细胞膜中,并且还可以直接从脂质双层中提取大量磷脂,我们想知道石墨烯是否纳米片还可以离解并破坏与AD相关的预先形成的成熟淀粉样蛋白聚集体。
在这项研究中,我们从实验和理论上都表明,原始的石墨烯和氧化石墨烯纳米片不仅可以抑制Aβ肽单体的原纤化,而且可以分解成熟的淀粉样原纤维。这为减少肽聚集的进展提供了巨大可能性,而肽聚集是AD发病机理中的关键步骤。我们的分子动力学模拟首先揭示了石墨烯纳米片既可以渗透到预制的淀粉样原纤维中,也可以从中提取大量肽,这是由于石墨烯和肽之间存在非常强的范德华相互作用。一旦提取,Aβ肽的芳族残基与石墨烯之间的强π-π堆积将进一步增强这些相互作用。原子力显微镜图像然后通过显示成熟的淀粉样蛋白原纤维可以被氧化石墨烯切成碎片来证实这些预测。硫黄素荧光测定进一步说明了从单体肽和成熟淀粉样蛋白原纤维开始的石墨烯诱导的抑制和解离的详细动态过程。这些发现为这种重要的石墨烯-淀粉样蛋白相互作用的潜在分子机理提供了新的见解,并将促进阿尔茨海默氏症和其他相关蛋白质构象疾病的新型纳米疗法的发展。
Y. Tu, M. Lv, P. Xiu, T. Huynh, M. Zhang, M. Castelli, Z. R. Liu, Q. Huang, C. H. Fan, H. P. Fang, and R. H. Zhou,
Destructive Extraction of Phospholipids from E. Coli Membrane by a Graphene Nanosheet,
Nature Nanotech. 8, 594-601, 2013
S. G. Kang, G. Q. Zhou, P. Yang, Y. Liu, B. Y. Sun, T. Huynh, H. Meng, L. Zhao, G. M. Xing, C. Y. Chen, Y. L. Zhao, R. H. Zhou,
Molecular Mechanism of Pancreatic Tumor Metastases Inhibition by Metallofullerenol Gd@C82(OH)22: Implication for de novo Design of Nanomedicine,
Proc. Natl. Acad. Sci., 109, 15431-15436, 2012 (featured article)
Zaixing Yang, Cuicui Ge, Jiajia Liu, Yu Chong, Zonglin Gu, Camilo A. Jimenez-Cruz, Zhifang Chai, R. H. Zhou,
Destruction of amyloid fibrils by graphene through penetration and extraction of peptides,
Nanoscale 7, 18725-18737, 2015